Bethlen István 1874. október 8-án született főnemesi, grófi családban az erdélyi Gernyeszegen. Tanulmányait a bécsi Theresianum nemesifjak számára fenntartott nevelőintézetben kezdte, majd a Budapesti Tudományegyetemen szerzett jogi diplomát. Ezután a magyaróvári Magyar Királyi Gazdasági Akadémiát látogatta, ahonnan mezőgazdasági oklevelet kapott.
Fiatalon bekapcsolódott a politikába: a megyegyűléseken való részvételen keresztül gyakorlati tapasztalatokat gyűjtött, majd első választásán, 1901-ben megszavazták Marosvásárhely országgyűlési képviselőjének, a kormányzó Szabadelvű Párt színeiben. 1905-ben, 1906-ban és 1910-ben újraválasztást nyert a körzetben, a későbbi voksolásokon immár az ellenzéki Függetlenségi és 48-as Párt jelöltjeként. Utolsó képviselői ciklusában középre húzódva átlépett a kormánypártból korábban kivált, ellenzékben politizáló Alkotmánypártba.
1905-ben képviselői munkája mellett beválasztották az Országos Magyar Gazdasági Egyesület igazgatóságába. Politikai pályájának első évtizedeiben hangsúlyosan foglalkozott szülőföldje, Erdély ügyeivel: előbb a Székely Társaságok Szövetségét vezette 1907-től, majd az Erdélyi Szövetséget 1918-ig.

A világháború után, a Tanácsköztársaság 1919-es kikiáltását követően a hozzá hasonlóan gondolkodó politikusokkal együtt Bécsbe emigrált, ahol létrehozta és vezette az Antibolsevista Comitét. Bécsben a később Aradon és Szegeden megalakult – majdani miniszterelnöki utódja, Károlyi Gyula gróf által vezetett – ellenforradalmi kormányokat is képviselte. A kommunisták bukását követően hazatért, és hozzálátott a konzervatív, az arisztokrata és polgári rétegekre támaszkodó politikai tábor megszervezéséhez: jelentős szerepet játszott a Keresztény Nemzeti Egyesülés Pártjának (KNEP) létrejöttében, amelyet pártelnökként az 1920-as, az első általános választójog mellett megtartott választáson a második helyig és – a győztes Kisgazdapárttal közös – kormányzati részvételig juttatott.

Horthy Miklós 1920-as kormányzóvá választását követően a kibontakozó új rendszer egyik legfontosabb politikusává vált: a párizsi békekonferencián részt vevő, Apponyi Albert gróf által vezetett magyar delegáció öt főmegbízottjának egyike volt. Útja a miniszterelnökségig a trianoni békediktátum aláírásakor hivatalban lévő kormány lemondásán, majd a királypuccs alatt a kormányzó bizalmát elveszítő Teleki Pál gróf (szintén korábbi párizsi főmegbízott) leváltásán keresztül vezetett.
A Bethlen előtt kormányfőként álló feladat kettős volt: meg kellett szilárdítania az új, néhány éven belül a harmadik magyarországi politikai rendszert, valamint ki kellett alakítania a területvesztés miatt felvevő- és célpiacainak egy részét elveszítő, aránytalanná vált magyar gazdaság működésének új kereteit, amitől az államháztartás fenntarthatósága is függött.
A dualizmuskori alapítása óta rendszeren kívüli Magyarországi Szociáldemokrata Pártot becsatornázta a politikai folyamatba, parlamenti jelenlétet biztosítva számukra, amiért cserébe a munkáspárt letett a közalkalmazottak megszólításáról és a köztársasági államforma nyílt követeléséről. A pártpolitika területén ennél is nagyobb jelentőségű eredménynek bizonyult, hogy 1922-re képes volt a Kisgazdapártot, a legerősebb, országszerte kiépült szervezeti háttérrel rendelkező politikai erőt integrálni a társadalmi-gazdasági elit pártjába, a KNEP-be: az így létrejött Egységes Párt a társadalom olyan nagy hányadának képviselőjeként léphetett fel, hogy két évtizedes – a választójogot egyébként folyamatosan alakító – kormányzásának csak a világháború alakulása vetett véget. Bethlen egy évvel később kiszorította a kormánypártból az annak kibővítése miatt súlyából vesztő ún. fajvédő politikusok csoportját, miközben végig illegalitásban tartotta a kommunista mozgalmat, igyekezve minden szélsőséget ellehetetleníteni.
Bethlen megkezdte hazánk visszavezetését a nemzetközi közösségbe: 1922-ben Magyarország felvételt nyert a Népszövetségbe, Németországnál például négy évvel hamarabb. Ez a magyar gazdaságpolitika mozgásterét is növelte: két évvel később hitelt tudtunk felvenni a világszervezettől. Lefektette az új, önálló magyar pénzügyi rendszer alapjait: 1924-ben létrejött a Magyar Nemzeti Bank, 1927-ben pedig forgalomba került az új, stabil fizetőeszköz, a pengő. Az élénkülő gazdasági tevékenység és emelkedő költségvetési bevételek lehetővé tették Klebelsberg Kuno gróf közoktatásügyi miniszter ambiciózus fejlesztési terveinek megvalósítását: megkezdődött a népiskolai hálózat kiépítése, ami a jövőbeni képzettebb lakosság ígéretével egy modernebb, termelékenyebb gazdaságot vetített előre. A rendszer alsóbb társadalmi rétegekkel való elfogadtatását szolgálta az új egészség- és nyugdíjbiztosítási rendszer bevezetése.

Az 1929-ben kitört világgazdasági válság Magyarországon is éreztette hatását, ami 1931-ben végül Bethlen lemondásához vezetett. A volt kormányfő ezután az Egységes Párt mérsékelt szárnyának tekintélyeként, valamint a kormányzó személyes bizalmasaként igyekezett hatást gyakorolni a bel- és külpolitikára.
Az 1930-as évek egyre kizárólagosabbá váló német külpolitikai orientációját a nemzetiszocialista ihletésű politika magyarországi megjelenésével együtt ellenezte, csakúgy, mint a belépést a világháborúba. 1943-tól már az angolszász országokhoz való közeledésben, kiugrásban és különbékében gondolkodott. Az 1944-es német megszállás rejtőzködésre kényszerítette. A hazánkat elfoglaló szovjet hadsereg fogságába került, amely a háború után Moszkvába hurcolta, elkerülendő, hogy a hazai kommunistaellenes politikai erők az ő személye köré csoportosuljanak.
1946. október 5-én idegen földön, egy börtönkórházban hunyt el, 71 éves korában.